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Identification de nouveaux inhibiteurs de la PLprotéase en tant qu’une stratégie thérapeutique pour traiter le COVID-19 : criblage in silico et filtrage ADME-Tox

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Biochimie Appliquée

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Sommaire:

INTRODUCTION
Partie bibliographique
CHAPITRE I. CORONAVIRUS
I. Historique
II. Définition
II.1.SRAS-COV et MERS-COV : les épidémies de 2003 et 2012
II.2. COVID-19
III. La classification de COVID-19
IV. Structure de COVID-19
V. Physiopathologie d’une infection à SARS-COV-2
V.1. Rôle de la réponse inflammatoire
V.2. Une situation à risque thrombotique
VI. Symptômes
VI.1. SRAS-COV et le MERS-COV
VI.2. Le COVID-19
VII. Critères diagnostique du COVID-19
VII.1. Tests virologiques (RT-PCR)
VII.2. Tests sérologiques
VII.3. Tests antigéniques
VII.4. Tests salivaires
VII .5. Autre tests
VIII. Transmission
IX. Traitement
IX.1. Médecine chimique
IX.2. Médecine biologique
IX.3. Les vaccins COVID-19
IX.4. Stratégie thérapeutique basée sur l’inhibition de la protéase du SARSCOV-2
CHAPITRE II. PAPAÏNE-LIKE PROTEASE
I. Protéases du SARS-COV2
II. Papaïne-Like protéase
III. Structure de PLpro
IV. Site actif du PLpro
V. Mode d’action dePLpro
VI. Mode d’inhibition de PLpro
VI.1. Les inhibiteurs covalents
VI.2. Les inhibiteurs non covalents
CHAPITRE III. CRIBLAGE VIRTUEL
I. Généralité
II. Outils du criblage virtuel
II.1. Structure de la cible protéique
II.2. Importance des chimiothèques dans la recherche de nouvelles substances thérapeutique
II.3. Logiciels de criblage virtuel
III. Différentes stratégies du criblage virtuel
III.1. Criblage virtuel « ligand-based »
III.2. Criblage virtuel « structure- based »
IV. Docking moléculaire
IV.1. Définition
IV.2. Principe
IV.3. Méthodes de docking moléculaire
IV.4. Protocole générale de docking
V. Programme de docking moléculaire Surflex-dock Partie pratique
CHAPITER IV. MATERIEL ET METHODES
I. Tests de fiabilité de programme Surflex-dock
I.1.Le RMSD (RootMean Square Deviation)
I.2. Analyses visuelles
II. Criblage virtuel
II.1. Préparation de la cible enzymatique
II.2. Préparation des ligands
III. Banques de donnés
III.1. PDB (Protein Data Bank)
III.2. PubChem
IV. Programmes utilisés
IV.1. Surflex-dock (1.3 .2005)
IV.2. Open Babel
IV.3.Discovery studio visualizer version 2021
V. Filtrage ADME-Tox
CHAPITRE V. RESULTATS ET DISCUSSIONS
I. Tests de fiabilité du programme de dockingSurflex-dock
I.1. Test RMSD
I.2. Analyses Visuelles
I.3. Conclusion
II. Etude des interactions intervenant dans l’inhibition de la PL protéase par diverses molécules provenant de la PDB
II.1. Choix du complexe 7JN2
II.2.Site actif de la 7JN2
II.3. Interaction 7JN2-inhibiteurs
II.4. Analyse visuelles des interactions« 7JN2-inhibiteur »
II.4.1. Complexe 7JN2-TTT
II.4.2. Complexe 7JN2-JW9
III. Proposition de nouveaux inhibiteurs de la PLpro
III.1. Criblage virtuel basé sur la structure de l’enzyme PLpro
III.2.Molécules sélectionnées comme nouveaux inhibiteurs
III.3. Prédiction du mode d’interaction des meilleurs inhibiteurs
III.3.1. Interaction de complexe 7JN2- CID 149925965
III.3.2. Interaction de complexe 7JN2-CID 142139076
IV. filtrage ADME/Tox de composés proposés
CONCLUSION ET PERSPCTIVE


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